Biohazard 4 se passa em 2004, seis anos depois dos eventos de Resident Evil 2. De acordo com o enredo a corporação Umbrella teria desaparecido e, com ela, os zumbis.

Leon é contratado como guarda-costas da filha do presidente dos EUA, mas antes de começar o serviço ela é raptada e levada para uma vila na Europa. Lá, ele é caçado pelos habitantes locais – que não parecem ser zumbis, mas tentam matá-lo enquanto estão em transe. Essas pessoas não são burras como os antigos inimigos da série, porém, estão armadas com diversas ferramentas usadas em fazendas. Fãs dos mortos-vivos não precisam se preocupar – eles estão no game… mas agora é mais difícil dizer quem vai ajudar e quem vai matar você.